肿瘤异质性是癌症的爆发、起色以及临床医治中的环节影响要素。高通量单细胞转录组测序（single cell RNA-seq，scRNA-seq）时间可能正确逮捕单个细胞的基因外达新闻，为咱们深切看法肿瘤内部的异质性和发掘罕睹细胞类型供应了有力东西。
人工智能正在癌症商酌和制药革新中发扬着越来越要紧的效用。它可能整合巨大的肿瘤数据集，解码肿瘤爆发起色背后杂乱的生物编制，深化对药物-靶点彼此效用的清楚，优化医治战略，并加快新药候选物的识别过程张警官9分110秒头撞玻璃视频。
然而，目前的抗肿瘤药物筛选首要基于古板的转录组测序数据，往往会忽视肿瘤内部的异质性以及肿瘤细胞与微境遇的互作闭联。此外，很众商酌仅聚焦于简单癌症类型，未能弥漫使用泛肿瘤数据中包含的共性特点。因而，亟需开采基于单细胞泛肿瘤图谱的药物筛选本领，正在单细胞水准上杀青抗肿瘤药物的高效筛选，并深切揭示药物的效用机制及潜正在副效用。
A deep learning framework for in silico screening of anticancer drugs at the single-cell level
该项职责推出了一个革新的深度练习框架“神农”（Shennong），为正在单细胞水准上发展抗肿瘤药物的企图机辅助筛选供应了新途径。
正如上古神农氏尝百草以明药性，即日的“神农”框架也正在数字寰宇中“测验”药物，预测它们对区别类型肿瘤细胞的效用功效。
泛肿瘤细胞图谱是促进对癌症生物学清楚以及革新诊断和医治的要紧资源。商酌职员起首运用团队自决研发的高通量单细胞测序时间平台Microwell-seq，构修了一个包蕴303351个细胞的泛肿瘤单细胞图谱，涵盖了中邦发病率和仙游率最高的肿瘤类型。
通过该肿瘤细胞图谱，商酌职员识别出了恶性细胞和癌前细胞（非恶性上皮细胞）。原因于附近癌旁结构和肿瘤结构的癌前细胞反应了从寻常到肿瘤的过渡中心状况。这些癌前细胞出现出与附近肿瘤闭联的分子变动，提示它们正在肿瘤爆发中发扬要紧效用。癌前细胞和恶性细胞之间共享的调控通道和代谢形式夸大了区别这些细胞类型的需要性——
通过泛肿瘤阐述，商酌职员还扫数外征了肿瘤闭联成纤维细胞和内皮细胞。外达阐述和调控形式揭示了肿瘤结构和附近癌旁结构的基质或内皮细胞之间的肖似性，说明了附近癌旁结构和寻常结构细胞的区别效用。泛肿瘤细胞图谱数据集可正在交互式网站举办拜望。
古板的药物筛选或药物发掘本领平常耗时且本钱高亢。人工智能和机械练习本领加快了药物发掘和开采的过程。商酌职员推出了神农框架，恰是这类本领的革新范例。
神农框架以单细胞计数矩阵和预执掌的细胞扰动数据为输入。通过基于变分自编码器的深度练习模子，企图每个细胞对特定药物执掌的呼应强度（潜正在得分）和变更趋向（潜正在倾向）。模子包含含有4个隐秘层的编码器、类似层数但程序相反的解码器和中心的瓶颈层。探究到扰动数据的的巨大范围，同时某些细胞也许存正在冗余的扰动特点，模子正在潜正在空间中采用了组套索正则化层，应用类当心力机制为每个细胞富集特点新闻雄厚的扰动条款。最终输出药物执掌对各细胞的影响得分矩阵。
使用贝叶斯检修企图药物执掌对区别细胞类型的影响，商酌职员得到了富集分数矩阵，以评估区别药物对特定细胞类型的影响。这一本领不单能预测药物的医治功效和副效用，指挥药物筛选，还能发掘针对特定细胞类型的候选药物。通过阐述药物执掌闭联基因正在模子解码器中的权重，探究该基因正在对应药物执掌中的相对要紧性，从而识别出特定药物的潜正在效用靶点。
10折交叉验证结果证据，神农框架正在特点提取和潜正在空间的细胞聚类映照方面映现出优异的可反复性。
将神农框架利用于泛肿瘤细胞图谱后，商酌职员识别出了少少具有新顺应症的FDA答应药物、正正在举办临床试验的候选药物以及具有抗肿瘤活性的试验性化合物。比方，FDA答应的
医治药物依西美坦对肺癌细胞出现出明显的抗增殖功效，同时这一发掘正在一期临床试验中取得说明。候选药物volasertib正在众个临床试验中显示出安定性和抗肿瘤活性，可能缓解
细胞系试验说明了试验化合物帕苯达唑具有抗肝癌活性，其功效与晚期肝细胞癌的准绳疗法（索拉非尼和瑞戈非尼）以及临床试验药物陶扎色替相当。
正在药物潜正在效用靶点的预测方面，神农框架的阐述结果与已知商酌高度吻合。比方，对候选药物volasertib的阐述显示，其明显影响了众个基因的外达，包含BCL2L1、PLK1、NEK7和HMGB2，这些基因正在其对应的解码器中具有极高的权重沈阳48岁老阿姨叫的没谁了吗。
另外，神农框架还能评估药物惹起的结构毁伤效应，其预测结果与已知的毒性出现和研发停用案例高度一概。比方，框架预测维难道尼也许损害寻常胰腺上皮细胞，这与临床试验中发掘的维难道尼闭联胰腺炎病例相符，该不良反映导致欧洲和加拿大更新了药品解释标签。同样，框架预测外外lopinavir也许会对原因于寻常结构的肝上皮细胞和基质细胞形成明显影响，这与已报道的lopinavir闭联肝毁伤病例相吻合。
为了进一步验证神农框架的保守性，商酌职员斗劲了泛肿瘤细胞图谱和众个第三方数据集的预测结果。锻练后的模子告捷提取了这些数据纠集来自区别结构原因的细胞的奇异和共性特点。潜正在空间的映照中，类似细胞谱系的细胞簇大白出显然的蚁集趋向。约有30%至45%的化合物与相应第三方数据纠集的预测结果重叠。这一斗劲结果证据神农框架具有精良的保守性和泛化才略。
总的来说，本商酌推出的深度练习框架“神农”（Shennong）杀青了正在单细胞水准上无误预测药物反映，不单可用于筛选潜正在抗肿瘤药物并探究其效用靶点，还能评估药物惹起的结构毁伤效应。神农框架映现出精良的保守性和可讲明性，希望明显提拔药物筛选的成果和无误度，加快新药开采过程。
良渚试验室/浙江大学根柢医学院郭邦骥教学、浙江大学根柢医学院韩晓平教学、良渚试验室/浙江大学根柢医学院夏宏光教学和浙江大学医学院隶属第一病院梁廷波教学为本文通信作家。浙江大学根柢医学院张霈婧博士后、浙江大学根柢医学院王雪怡博士生、良渚试验室岑旭峰特聘商酌员和浙江大学医学院隶属第一病院章琦副教学为本文联合第一作家。良渚试验室/浙江大学根柢医学院欧阳宏壮教学，良渚试验室王晶晶商酌员为本商酌供应了要紧助助x姓女rapper。商酌受到了邦度自然科学基金委和浙江省自然科学基金委的援助。
A deep learning framework for in silico screening of anticancer drugs at the single-cell level. National Science Review, nwae451,
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