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　　【导读】正在一项众核心的 II 期磋议中，阿特珠单抗合伙贝伐珠单抗正在晚期黏膜玄色素瘤中显示出杰出的疗效。本申诉更新了 3 年活命结果，并举办了众组学分解以确定潜正在的反映生物记号物。

　　黏膜玄色素瘤是一种侵袭性玄色素瘤亚型，常睹的原发部位搜罗鼻腔和口腔、胃肠道和泌尿道以及妇科构制。正在碧眼儿群中，黏膜玄色素瘤仅占全面玄色素瘤病例的约 1.3%尊龙凯时下载人生就是博，但正在全面玄色素瘤病例中占比约 25%。黏膜玄色素瘤的病因和发病机制尚不昭彰。与皮肤玄色素瘤比拟，黏膜玄色素瘤具有显然差别的基因组特点，其突变负荷明显下降，且以大界限染色体组织变异为主。这种特别的基因组特点与较差的预后以及对皮肤玄色素瘤尺度调治（如 BRAF 克制剂）反映不佳相合。以是，急切须要探寻靶向黏膜玄色素瘤的新有用调治战略。

　　免疫反省点克制剂（ICIs）目前已被引荐行为晚期黏膜玄色素瘤的尺度调治计划，纵然合系数据显示其临床疗效低于皮肤玄色素瘤。黏膜玄色素瘤顽抗 PD-1/PD-L1 单药调治的客观缓解率（ORR）为 0% - 23.3%，低于皮肤玄色素瘤（33.7% - 43.7%）。将免疫反省点克制剂与针对其他免疫遁逸机制的调治技巧合伙应用，不妨是阐发更大调治效益的一种有前景的战略。

　　血管内皮孕育因子（VEGF）是血管天生的紧张治疗因子，正在玄色素瘤希望中起着症结用意。它通过加强免疫克制细胞的促肿瘤活性来克制抗肿瘤免疫反映，并下降免疫反省点克制剂调治的效益。众项临床磋议证据，同时靶向 VEGF 和 PD-1/PD-L1 通途可明显改进变化性肾癌尊龙在线登录官网、非小细胞肺癌和肝细胞癌的临床究竟。2019 年，磋议职员启动了一项众核心 II 期磋议，将阿特珠单抗与贝伐珠单抗合伙用于晚期黏膜玄色素瘤患者（NCT04091217）。结果证据，客观缓解率（ORR）为 45%，中位无希望活命期（mPFS）为 8.2 个月，中位缓解连接功夫为 12.5 个月，显示出杰出的反映。

　　带领 NRAS 突变的黏膜玄色素瘤患者对阿特珠单抗和贝伐珠单抗合伙调治外示出明显的应答率。与之前报道的 NRAS 突变型非皮肤玄色素瘤患者担当免疫反省点克制剂（ICIs）调治的活命期较 NRAS 野生型患者短差别，本磋议分解显示 NRAS 突变型和 NRAS 野生型患者的无希望活命期（PFS）彷佛。两组患者的总活命期（OS）也彷佛。这证据参加抗血管天生药物也许将 NRAS 突变型黏膜玄色素瘤患者的活命期延伸至与无 NRAS 突变型患者相当的水准。

　　为了探究影响这种反映的分子成分抗肿瘤药物研发现状，磋议职员分解了 NRAS 突变型黏膜玄色素瘤的基因组和转录组特点。正在有反映的患者中，最常睹的突变位点是 G12（60%，3/5），其次是 G13 和 Q61（各 20%，1/5）。NRAS 突变型患者与 NRAS 野生型患者正在肿瘤突变负荷（TMB）、肿瘤重生抗原负荷（TNB）或拷贝数变异（CNV）包袱方面没有明显区别，这证据对合伙调治的优良反映与总体基因组十分包袱无合。

　　分解显示，血管天生、上皮间质转化（EMT）、侵袭和变化特点正在 NRAS 突变型黏膜玄色素瘤中明显富集。相反，DNA 毁伤、DNA 修复和细胞周期特点正在 NRAS 野生型玄色素瘤中明显富集。正在这些通途中，血管天生通途正在 NRAS 突变组中富集水准最为明显。血管天生通途中的代外性基因，如 FLT4 和 VEGFA，正在 NRAS 突变患者中的外达高于 NRAS 野生型患者。这些创造证据，免疫反省点克制剂（ICIs）与血管天生克制剂合伙调治的加强疗效不妨与 NRAS 突变型黏膜玄色素瘤患者中更灵活的血管天生通途相合。

　　其它，磋议职员还举办了加权基因共外达收集分解（WGCNA），以确定与预后明显合系的簇。磋议职员确定了特点基因值与临床疗效之间明显的斯皮尔曼合系性，并拔取其举办进一步分解。磋议职员对这些选定的特点基因举办了生物通途富集分解（PEA），结果显示重要聚积正在 p38 MAPK 通途。p38 MAPK 评分低的患者与评分高的患者比拟，中位无希望活命期（mPFS）明显更长。这种总活命期（OS）获益正在应答者和无应答者中均相同。别的，较低的 p38 MAPK 值与“更灵活”的肿瘤免疫微处境合系，其特点是抗肿瘤免疫细胞浸润水准更高以及免疫评分更高。p38 MAPK 评分低的患者，其共刺激和抗原呈递合系基因的水准显然高于 p38 MAPK 评分高的患者。ssGSEA 分解证据，p38 MAPK 低分组的 CD45+细胞和细胞毒性细胞浸润水准更高。加倍是，与 p38 MAPK 高分组比拟尊龙官方网站首页，p38 MAPK 低分组的 T 细胞毒性、IFN-γ、髓样炎症和免疫反映合系特点的上述评分更高。

　　总之，本磋议证实，将免疫反省点克制剂（ICIs）与抗血管天生疗法相连结，分外是阿特珠单抗合伙贝伐珠单抗，可明显提升黏膜玄色素瘤患者的调治反映率和活命率。这证据正在黏膜玄色素瘤的调治中，这种合伙疗法不妨具有潜正在的计谋上风。

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